一、品种概况简述

　　名称：阿瑞匹坦原料/胶囊

　　剂型及规格：规格：40mg、80mg、125mg

　　适应症：预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

　　用法用量：在化疗前1小时口服125mg，在第二天第三天早晨服用80mg。

　　上市品：2003年在美国首次上市。商品名：EMEND

　　知识产权：默克为阿瑞申请的晶型专利预计在2018年到期。该专利保护了1、2两种晶型。

　　注册类别：3+3类

　　二、市场前景临床应用简述：

　　药理作用

　　本品是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽.1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。本品可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK.2和NK-3受体亲和性很低。同时本品对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5HT受体)亲和作用也很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。本品在与5-羟色胺3(5-HT)受体阻滞剂和地塞米松合用治疗化疗引起的严重致吐症状的标准方法中，可以改善化疗诱发的急性及延迟性恶心和呕吐的完全反应率。本品血浆蛋白结合率为95%，稳态时其平均表观分布体积(V)为70L，且可穿过大鼠和家兔的胎盘以及人的血脑屏障。本品在体内可广泛代谢，主要通过CPY3A4，少部分通过CPY1A2和CPY2C9进行；其代谢部位主要是结构中的吗啉环和侧链。健康受试者服用300mg单剂量¨C标记的本品72h后，在血浆中可检测到24%的放射活性，说明本品在血浆中的确存在代谢物，且至少有7种，但基本无药理作用。本品主要是通过代谢消除，不通过肾脏排泄，其血浆清除率在62-90mL?min范围内，半衰期为9～13h。

　　药物相互作用

　　①本品在体内主要通过CPY3A4代谢，因此会增加下列通过CYP3A4代谢的药物的血药浓度：如多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞宾、长春碱、长春新碱、匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等；此外也会增加咪达仑或其他苯二氮革类药品的血药浓度。

　　②本品会使华法林、甲苯磺丁脲、苯妥英等通过CYP2C9代谢的药物的血药浓度降低。

　　③酮康唑与本品合用时会增加本品的血药浓度；利福平则会降低本品的血药浓度及其效用；地尔硫蕈与本品同服时，二者的血药浓度会同时降低；帕罗西汀则会同时增加二者的血药浓度。

　　④本品与CYP3A4酶底物如地塞米松同时使用时地塞米松剂量应减半，与静脉注射甲泼尼松龙合用后者剂量应减少3／4，而口服剂量则应减少1／2。

　　⑤本品与华法林并用时，可导致凝血时间的国际标准化比值(INR)缩短，因此并用时应严密监控INR值，尤其是治疗后7～10d。

　　⑥在服用本品期间口服避孕药的作用可能会降低，最好使用其他避孕药来代替口服避孕药。

　　临床评价

　　在多中心、随机、双盲对照临床试验中，使用高剂量(≥70mg/mL)顺铂的患者接受化疗后引起高致吐反应。对照组d1静脉注射20mg昂丹司琼，同时口服20mg地塞米松；d2～4服用8mg/d地塞米松2次。而试验组dl口服12mg地塞米松和125mg本品，d2-4口服8mg地塞米松，同时d2，3口服80mg?d本品。表明试验组的效果显然好于对照组；服用本品使致恶心时间明显推迟，同时对延迟性呕吐效果也很好。除了上述2个评价标准之外，呕吐功能性生活指数(FLIE)问卷调查也说明：服用阿吡瑞坦组的患者，由于化疗引起的急性恶心和呕吐对其日常生活的影响也降到了最低。以上临床数据说明本品可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。

　　市场前景：

　　由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者的对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐类药物的用药金额为2.5亿元，到2009年已经达到5.7亿元。目前其药物品种主要是5-HT3受体拮抗剂司琼类的药物。NK-1受体拮抗剂具有全新的作用机制的止吐药物，抑制P物质向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞吡坦作为第一个NK-1受体拮抗首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞吡坦销售额为3.13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。具有很好的开发前景。

　　三、项目进展：

　　3.1合成工艺基本稳定，已经达到实验室中试规模。目前工艺制备单个杂质小于0.1%。总杂质控制在0.5%以内。

　　3.2原料及制剂质量研究、稳定性进行中。