替比培南酯

　　一、基本信息

　　1、项目名称：替比培南酯及细粒剂

　　2、申报类别：化药3类。

　　3、剂型及规格：细粒剂：10%。

　　4、适应症：用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。

　　5、用法用量：通常情况下，按小儿体重，4 mg/公斤，饭后口服，每日两次。根据情况可以提高到6mg/公斤。

　　二、国外上市信息

　　替比培南酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准上市。

　　三、知识产权

　　经检索，本品在国内无相关专利保护，因此开发本品不存在知识产权侵权问题。

　　四、项目特点

　　1、替比培南酯的非临床特征

　　(1)广泛的抗菌谱，对青霉素耐药性肺炎球菌(PRSP)和氨苄青霉素耐药性流感嗜血杆菌(BLNAR)抗菌力强；

　　作为替比培南酯活性实体的替比培南，对需氧性革兰氏阳性及革兰氏阴性及厌氧性标准菌株表现了广泛的抗菌谱。对肺炎球菌(含PRSP )的抗菌力极强，以注射用碳青霉烯类抗菌药的1/2～1/8以及其他的β-内酰胺类，大环内酯类及新喹诺酮类抗菌药的1/8～1/256以下的浓度即表现了抗菌力。对流感嗜血杆菌的抗菌力(包括氨苄西林耐药流感嗜血杆菌)与头孢妥仑及美罗培南相当，表现了比其他β-内酰胺类及大环内酯类抗菌药强的抗菌力。

　　(2)表现了强的即时杀菌力；

　　替比培南杀菌性，特别是对肺炎球菌具有与左氧氟沙星相匹敌的极强的杀菌力，对流感嗜血杆菌的杀菌力与头孢妥仑和法罗培南相当。

　　2、替比培南酯的临床特征

　　(1)对导致儿童中耳炎、鼻窦炎、肺炎病原菌多数的耐药肺炎球菌和流感嗜血杆菌的杀菌性高；

　　替比培南酯有较强的抗菌力，对现有的口服抗菌药治疗困难的中耳炎(307例)，鼻窦炎(36例)及肺炎(59例)，有效率分别为98.0%、80.6%及98.3%，具有高临床效果。

　　同时，对占病原菌多数的肺炎球菌及流感嗜血杆菌耐药菌的消灭率为99.1%(227株/229株)，除流感嗜血杆菌的2株(4 mg/kg×2次/日给药组1株，6 mg/kg×2次/日给药组1株)外全部消失，表现了高细菌学的效果。

　　同时，儿童临床Ⅲ期试验(双盲比较试验)1试验的结果，替比培南酯给药组对中耳炎的有效率为98.2%(108例/110例)，病原菌的消灭率为100%(69株/69株)，头孢妥仑匹酯高用量给药组的有效率为92.6%(87例/94例)，消灭率为98.5%(64株/65株)，表现了高临床效果及细菌学的效果。根据这些结果，关于临床效果，验证了替比培南酯给药组对于头孢妥仑匹酯高用量给药组的非劣性。

　　(2)对有必要住院治疗的反复病例、以前治疗无效病例和重症病例也显示了较高的有效性。

　　反复性中耳炎，由于延迟而难以治疗，多考虑采用注射用抗菌药治疗和住院治疗，门诊治疗中心儿童急性中耳炎诊疗方针除外。儿童临床III期试验中，对反复性中耳炎的有效率为92.9%(26例/28例)。

　　(3)1日2次的给药次数能充分确保有效性，服用性好的细粒剂，能满足儿童服药的高顺应性。

　　(4)口服吸收性好。

　　替比培南酯细粒250mg饭后单次经口给药，替比培南的Cmax为4.03±1.01g/mL、AUC0-∞为8.91±1.82g･hr/mL，包括替比培南和LJC11,562(替比培南开环体)的总累积尿排泄率是74.4%，替比培南酯细粒的口服吸收性良好。

　　综上所述，替比培南酯可用于现有的口服抗菌药治疗出现困难的儿童感染症治疗，同时，也用于注射用抗菌药的使用和有住院必要的重症病例，扩大了口服抗菌药门诊治疗的范围。

　　五、市场分析

　　培南类药物(碳青霉烯类)是近年异军突起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。目前对这类药物的研发非常热门，并且取得了很大进展，极具市场竞争潜力。2008年全球总销售额达到25亿美元，约占抗生素市场10%的份额。

　　培南类药物如此炙手可热，一方面是其应用时日尚短，能有效解决头孢类抗生素耐药性问题，并且适用于全身各处的感染，不良反应较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相对较小。这两方面因素促使培南类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜力。

　　替比培南抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。

　　由于耐药现象日趋严重，目前临床上常使用的抗生素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，因此有必要开发新的抗菌效果更强的药物。

　　据估计，全球医院抗生素市场每年超过240亿美元，其中β-内酰胺类抗生素为80亿美元，而全球每年碳青霉烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。由于市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求日益增强，因此碳青霉烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。

　　六、细粒剂的技术难点及优势

　　细粒剂对产品的口感要求很高，要制备成细粒剂首先要解决口感问题，本制剂是通过粉末包衣的高科技制剂技术使其苦味被掩盖掉，同时将加入甜味剂及芳香剂，使其既甜又香，味道可口，患者易于接受。粉末包衣技术是21世纪新兴的高科技制剂技术，该技术对制剂的配方要求非常严格，我公司已经解决了该项技术的所有难题，我们可以进行制剂中试工艺的交接。为将来生产上市高科技高质量的产品奠定了坚实的技术基础。该制剂由于是新型高级制剂技术，所以在将来上市定价方面有很大优势。另外该制剂技术仅需在原颗粒剂生产线的基础上增加流化床设备即可满足生产要求。

　　七、研究进度：

　　1、我公司开发的替比培南酯及颗粒目前已申报临床研究，有兴趣企业可和我们联系合作。

　　2、其成人使用的片剂正在进行III期临床。