WIS-937新分子实体靶向抗肿瘤项目

　　项目编码：WIS-937

　　类别：新分子实体创新药

　　注册分类：化学药品1.1类

　　适应症：乳腺癌、肺癌

　　靶点介绍

　　周期蛋白依赖性激酶(简称CDK)，目前发现人体中的CDK有20几种，其中CDK4和6是细胞分裂周期的重要调节蛋白，可以诱发细胞由生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。因此，对于CDK4/6的干预和抑制，成为阻断细胞无序分裂的手段，从而达到抑制肿瘤细胞生长。

　　发现CDK4/6抑制剂不仅可使乳腺癌细胞停止分裂增殖，还可触发抗肿瘤免疫反应，刺激免疫系统攻击并杀死乳腺癌细胞，与其他免疫疗法联合使用时抗癌效果可能更大，该新发现打开了CDK4/6抑制剂联合免疫疗法的大门。

　　目前抗肿瘤领域的药理学靶标中，75%的靶标是蛋白激酶，而大部分上市的蛋白激酶抑制剂为酪氨酸激酶抑制剂。我们根据CDK4/6抑制剂的作用机制，以及越来越多的研究报道，选择CDK抑制剂开发将成为未来抗肿瘤药物研究的主流方向。CDK4/6抑制剂是继络氨酸激酶抑制剂后的又一个全新的抑制肿瘤的重要作用靶点。

　　CDK4/6抑制剂蕴含着无限的商机与未来！

　　活性测试

　　供试品乳腺癌细胞

　　MCF-7MDA-MB-231MDA-MB-435

　　WIS-9373.511.82.56

　　帕布昔利布11.643.357.83

　　维甲酸>5037.1886.85

　　盐酸厄洛替尼>50>20056.87

　　WIS-937乳腺癌细胞活性测试试验结果显示：

　　1、WIS-937在抑制乳腺癌MCF-7细胞的活性上超过维甲酸10倍、超过盐酸厄洛替尼10倍；

　　2、WIS-937在抑制乳腺癌MDA-MB-435细胞的活性上超过维甲酸30倍、超过盐酸厄洛替尼20倍；

　　3、WIS-937在抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的活性上超过维甲酸20倍、超过盐酸厄洛替尼100倍。

　　药理实验

　　WIS-937药理试验结果显示：

　　1、WIS-937与模型组相比，抑制小鼠乳腺癌的增长有确切的疗效；

　　2、量效关系明显；

　　3、乳腺癌的抑制率达到54.6%

　　药代动力学

　　大鼠静脉给药后，血浆中WIS-937的平均Cmax为537.67ng/mL，平均半衰期t1/2为4.32h。大鼠灌胃给药后，血浆中WIS-937的平均Cmax为523ng/mL，平均半衰期t1/2为9.03h，平均AUC0→t为7194.36 ug/L*h，生物利用度为40.7%。

　　结论：

　　1、WIS-937在大鼠体的半衰期超过9小时，为药物在体内起效打下了很好的基础；

　　2、WIS-937生物利用度达到40.7%，完全满足口服给药的生物利用度要求。

　　最大耐受量

　　WIS-937的最大耐受量超过900mg/kg，药物的安全治疗窗口宽泛，满足

　　综合评价

　　与传统的细胞毒药物及络氨酸激酶抑制剂，WIS-937抑制肿瘤细胞的活性更强；吸收好、半衰期长，药代动力学良好；WIS-937的毒性低、安全性好，药物的安全治疗窗口宽；WIS-937与模型组相比，抑制小鼠乳腺癌的增长有确切的疗效。

　　WIS-937为全新小分子化学药，其动物试验显示：动物体内吸收良好、抑制肿瘤疗效明确、低毒安全，是具有良好前景、值得开发的抗肿瘤1类新药。