复方α-酮酸片、分散片、胶囊项目介绍

一、项目概述

1、开发品种：复方α-酮酸片、分散片、胶囊。

2、申报类别：原料药属3.1类，片剂属化药6类；分散片、胶囊属化药5类。

3、适应症：配合低蛋白饮食，预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害，延缓肾脏病进展。对于GFR<25ml的慢性肾脏病患者可以长期服用。

4、规格：0.63g。

5、用法用量：口服。一日3次，一次4～8片，用餐期间，整片吞服。必要时遵医嘱。

 

二、项目特点本品为复方制剂，含4种酮氨基酸钙、1种羟氨基酸钙和5种氨基酸。其组分为每片含：消旋酮异亮氨酸钙67mg 酮亮氨酸钙101mg 酮苯丙氨酸钙68mg 酮缬氨酸钙86mg 消旋羟蛋氨酸钙59mg L-赖氨酸醋酸盐105mg L-苏氨酸53mg L-色氨酸23mg L-组氨酸38mg L-酪氨酸30mg 总氮量/片36mg 总钙量/片1.25mmol≈50mg

1、药理特性：支链氨基酸的a-酮基类似物具有独特特性。由于氨基转移至酮基类似物利用了氮，故而抑制了尿素产生。这现象首先从进低热量、低蛋白并补充酮亮氨酸饮食的肥胖病人身上见到，随后在给补充酮基类似物饮食的肾功能不全病人身上也见到。尿素生成抑制能持续至停补酮基类似物后8 天（滞留现象）。这种抑制与支链氨基酸转移酶活性增加、导致支链酮基类似物不易发生氧化脱羧相关。对蛋白合成和蛋白降解的影响除了重新利用氮，酮基类似物还有刺激蛋白合成和抑制蛋白分解的能力。特别是酮亮氨酸，或许还有亮氨酸，在离体试验中可以增加蛋白合成。这种酮基类似物引起多核糖体聚合增加。而且，酮亮氨酸能刺激氨基转移酶活性。根据MITCH试验在正常生理状态和尿毒症病人中，酮亮氨酸和亮氨酸均可通过增加蛋白合成和/或减低蛋白降解而在蛋白质代谢中起重要作用。此外，给予酮基类似物还可部分校正尿毒症病人的氨基酸构成，而且，含硫氨基酸摄入的减少也使得代谢性酸中毒得以纠正。另外，由于食用补充氨基酸/酮酸的低蛋白饮食能降低尿蛋白的排泄，而有助于血浆白蛋白升高和维持营养状态各项指标于正常范围。对超滤的影响与其它氨基酸相比较，支链氨基酸（BCAA）和其酮基类似物对肾脏超滤均无刺激作用。支链氨基酸（BCAA）约占人类必需氨基酸的一半，并在口服时可避免肝脏大量降解。用VLPD补充BCAA酮基类似物治疗，并未见到氨基酸治疗时常有的刺激胰高血糖素分泌和继之出现的胰高血糖素诱导肝cAMP分泌现象。这样，最重要的CRF刺激介质减少了，肾功能不全进展将被延缓。对代谢性酸中毒的影响代谢性酸中毒在CRF时很常见，是由氢离子排泄障碍引起。大部分氢离子来自含硫氨基酸的代谢。酸中毒在蛋白代谢、糖耐量、骨代谢等方面有许多有害影响。只有严格降低或抑制动物源性蛋白才易于纠正代谢性酸中毒。由于代谢性酸中毒能增加支链氨基酸降解和蛋白分解，并抑制白蛋白合成，故纠正这一紊乱对摄入低蛋白饮食的病人就显得尤其重要。对钙磷代谢和继发性甲状旁腺功能亢进的影响不含动物蛋白的低蛋白饮食降低了磷的摄入，而且复方α-酮酸片含钙（酮基类似物的钙盐），这对钙磷代谢和继发性甲状旁腺功能亢进都具有益作用。另外，复方α-酮酸片有不可否认的降低血磷作用，该作用是通过肠道形成不可溶性钙-磷酸盐从而阻挡磷吸收而发挥。多于80%的病人，继发性甲状旁腺功能亢进能得以改善。另有报道，添加了复方α- 酮酸片的极低蛋白饮食有防止或改善肾性骨营养不良的作用。这种治疗方法能降低酸负荷、减少磷摄入，其中复方α-酮酸片还有\"磷酸盐结合\"作用，故在减低甲状旁腺功能亢进上疗效明显优于传统的限蛋白饮食。对碳水化合物代谢紊乱的影响很多研究应用糖耐量试验、高血糖夹（euglycemic clamp）技术、间接热量测定、及核素葡萄糖标记等方法，在尿毒症病人中发现VLPD添加酮基类似物可以纠正大多数碳水化合物代谢紊乱。有益效应包括组织对胰岛素敏感性提高（甚至在尿毒症期的糖尿病病人）和循环中胰岛素水平降低，后者与胰岛素代谢清除率增加及胰岛素抑制内源性葡萄糖产生作用改善相关。使用VLPD添加酮基类似物治疗后，胰岛素抵抗降低、高胰岛素血症减轻、能量产生率增加，这就使该治疗能非常好地适用于尿毒症病人，特别是已进入CRF的2型糖尿病肥胖病人（此类病人正在增多）。对脂代谢紊乱的影响临床研究显示，补充复方α-酮酸片的VLPD饮食能降低血中甘油三酯水平，增加HDL-胆固醇水平。这些结果很重要，因为加速性动脉粥样硬化在尿毒症病人中很常见。

2、药代动力学：对于正常个体，口服本品10分钟后，酮基或羟氨基酸血浆水平将升高，血药浓度可升至初始水平的5倍，并于20～60分钟后达峰值，90分钟后又降至正常水平。血浆中酮基或羟氨基酸和相对应的氨基酸浓度同时升高，表明酮基或羟氨基酸的转氨作用很快。由于在体内酮基或羟氨基酸有其自身的分布途径，外来的摄入能很快进入代谢循环，其分解代谢途径与氨基酸相同。临床疗效情况在慢性肾功能衰竭保守治疗范畴，应用极低蛋白饮食加本品治疗可望到达如下四个目的：

●减少尿毒症的症状，已知尿毒症症状主要由蛋白质代谢产物蓄积引起。

●保护残存肾功能，延缓肾脏病进展。

●在显著减少饮食蛋白质摄入时，仍能保障病人营养。

●改善肾功能不全所致代谢并发症。大量临床研究已显示，在透析前对慢性肾功能衰竭病人采用极低蛋白饮食加本品治疗，可减轻如下代谢并发症：

●减轻尿毒症症状

●防止机体蛋白质降解

●减轻尿蛋白

●纠正钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良

●使碳水化合物代谢正常化

●改善脂质代谢紊乱

●改善内分泌失调本品还能应用于透析病人作为非限制蛋白饮食的添加剂，以补偿透析过程中丢失的氨基酸。丢失的氨基酸得以补充，即能有效阻止机体蛋白质分解引起的营养不良。此外，本品还可作为磷结合剂，降低透析病人的血磷和甲状旁腺素水平。三、国内外研发状况1996年复方α-酮酸片由德国费森尤斯卡比首次在德国上市，德国费森尤斯卡比股份有限公司于2000年8月首次向中国进口复方α-酮酸片，目前国内外市场中尚无同类产品。复方α-酮酸片商品名为“开同”，是2000年和2004年国家医保目录品种以及国家基本药物，临床应用于慢性肾衰患者的营养，延缓肾衰进展，纠正代谢紊乱，复方α-酮酸片的口号是：拨慢慢性肾脏病进展的时钟。复方α-酮酸片已由北京费森尤斯卡比医药有限公司于2004年9月获得生产批件。四、知识产权情况本品在国内无专利及行政保护，开发本品不存在知识产权侵权问题。五、市场分析北京费森尤斯卡比医药有限公司2005年生产了7200 万片“开同”，计划2006年生产1.5亿片。目前国内复方α-酮酸片的指导价为368.6元/100片，2005 年复方α-酮酸片在国内销售收入为3.5亿元，2006 年有望突破5亿元。目前我国的肾病患者，主要靠肾透析和肾移植来延长生命，而肾移植需要很高的费用，一般人难以承受，只能靠肾透析。进口的复方α-酮酸片在我国销售较好，在北京、上海、广州的销售都位于所有药品销售的前50位。因此开发复方α-酮酸片具有较好的经济效益。同时可以提供该项目的6个进口标准